Biologische Produktion von industriellen Ausgangsstoffen

Industrielle Ausgangsstoffe für Kunststoffe oder Medikamente werden häufig mithilfe von Erdöl produziert, obwohl es biologische Alternativen gibt. Diese sind jedoch in der Regel teurer oder haben mit spezifischen Problemen zu kämpfen. Am KIT – Karlsruher Institut für Technologie forschen Dr. Theo Peschke und Dr. Kersten S. Rabe unter der Leitung von Prof. Christof M. Niemeyer im Institut für Biologische Grenzflächen an einem biokatalytischen Material, das die Produktion von verschiedenen Chemikalien ermöglicht.

Herr Dr. Peschke, Herr Dr. Rabe, biologische Verfahren mit Enzymen sind nicht neu. Warum werden sie in der Industrie nicht häufiger verwendet?

Dr. Theo Peschke: Enzyme sind enorm effiziente Katalysatoren, die von der Natur kontinuierlich mittels der Evolution weiterentwickelt wurden. Akademisch sind Enzyme recht gut erforscht und werden auch bereits in verschiedenen Forschungsbereichen angewendet. Sie ermöglichen eine Vielzahl verschiedener Reaktionen und könnten theoretisch auch von der chemischen pharmazeutischen Industrie genutzt werden.

Dr. Kersten S. Rabe: Das Problem ist, dass nur sehr wenige Enzyme mit den herkömmlichen Verfahren in eine Form gebracht werden können, sodass sie von der Industrie genutzt werden können. Denn häufig lassen sich die Enzyme nicht in ihrer aktiven Form verankern. Das bedeutet, es ist schwierig sie auf eine feste Oberfläche zu bringen, ohne sie dabei zu beschädigen. 

Peschke: Dadurch konzentrieren sich die bisherigen industriellen Beispiele auf einige wenige extrem stabile Enzyme, was sehr schade ist, da die Natur noch viel mehr zu bieten hat.

Wo werden Enzyme derzeit schon verwendet?

Rabe: Es gibt sehr gut etablierte Fermentationsprozesse, bei denen ganze lebende Zellen verwendet werden, um zum Beispiel Aminosäuren oder Vitamine herzustellen. Allerdings sind das Prozesse, die nur für sehr einfache und nur für eine bestimmte Klasse von Substanzen gut geeignet ist.

Welchen Ansatz verfolgen Sie?

Rabe: Bei unserer Arbeit geht es darum, mit sauberen Enzymen zu arbeiten. Das heißt, sie sind aufgereinigt, also die ganze Zelle wurde entfernt. Das macht Arbeit, aber wir nutzen sie dann kontinuierlich im Prozess, sodass es sich rentiert. Zudem können damit ungewollte Nebenreaktionen durch Zellüberreste vermieden werden. Das ist der Unterschied zu herkömmlichen biologischen Prozessen, die an sich etabliert sind, aber eben nicht für komplexe chemische Reaktionen, bei denen mehrere Reaktionsschritte nötig sind. Wir haben es geschafft, dass wir ausschließlich aus reinen Enzymen ein Material entwickeln.

Peschke: Es gibt zwar schon Verfahren, mit denen man eine Verankerung der Enzyme auf einer Oberfläche erreicht. Das Problem dabei ist jedoch, dass die Oberfläche in einem Reaktor immer limitiert ist. Wenn man an einen Reaktor denkt, also ein Rohr, dann hat man bisher zum Beispiel Partikel oder polymere Trägermaterialien hineingebracht, um darauf die Enzyme zu verankern. Deshalb haben wir die Enzyme direkt miteinander verbunden. So können teure unnötige Trägermaterialien eingespart werden. Durch das Wegfallen dieser Stützmaterialien erreichen wir eine viel größere Enzymdichte, was zu einem deutlich effizienteren Prozess führt. Darüber hinaus haben wir die Enzyme so verändert, dass sie sich von selbst zusammenfügen. Somit brauchen wir keinen chemischen Querverbinder mehr, damit sie miteinander reagieren. Da diese konventionelle Prozedur meist nur sehr stabile Enzymen ohne Aktivitätsverlust überstanden, können wir nun mit ganz neuen Enzymen und biologischen Reaktionen arbeiten.

Rabe: Es ist wie bei einem Zweikomponentenkleber. Wenn man die Enzyme mischt, bilden sie ein geleeartiges Material. Im Reaktor helfen sie dann, dass die Ausgangsstoffe zum Endprodukt umgesetzt werden.

Wie groß ist ein Reaktor?

Peschke: Unsere aktuellen Prototypen hier im Institut von Prof. Niemeyer sind etwa 7,5 cm x 2,5 cm mit einem Volumen von 150 Mikroliter. Sie sind sehr klein, aber im Prinzip kann man das auf andere Dimensionen übertragen.

Welche Dimensionen würde man für eine industrielle Verwendung benötigen?

Peschke: Es kommt darauf an wie viel von einem Produkt hergestellt werden muss. Es gibt Verfahren, die gezeigt haben, dass man einfach viele dieser Rohre parallel betreiben kann. Also anstelle komplett neuer komplexer Berechnungen eines Prozesses mit einem größeren Reaktor, einfach nur die Anzahl der Mikroreaktoren erhöhen. Man spricht dann von Parallelisierung. Hierzu rechnet man den Prozess linear hoch und erhält so die benötigte Größenordnung.

Rabe: In der Industrie ist die Parallelisierung von Reaktionseinheiten bei rein chemischen Synthesen durchaus üblich. Bisher war es aber nicht möglich, dies auch mit biologischen Katalysatoren zu machen. Weil man sie nicht in eine Form bekam, die es erlaubt, dass sie dauerhaft im Flussreaktor aktiv sind. Mit unserem Verfahren haben wir gezeigt, dass man wochenlang den Reaktor mit Enzymen betreiben kann.

Bedeutet das, die Technik, um Ihr Verfahren zu nutzen, wäre schon vorhanden?

Rabe: Ja, die Technik gibt es und auch das Interesse Enzyme einsetzen zu können.

Peschke: Es gibt in der Industrie mehrere Entwicklungen, die wir hier berücksichtigen, wie zum Beispiel die Mikroreaktionstechnologie. Man konnte in mehreren Verfahren zeigen, dass es besser ist, wenn man einen kleinen Reaktor nimmt und davon viele parallel schaltet. So erhält man kontrolliertere Reaktionsbedingungen, da Mikroreaktoren eine effektivere Wärmeübertragung und einen besseren Stofftransport ermöglichen. Aus diesem Grund werden industriell inzwischen auch einige Verfahren mit Mikroreaktoren durchgeführt. Ein weiterer Gedanke war, dass für die Herstellung von Spezialchemikalien, die nicht im Tonnenmaßstab hergestellt werden müssen, keine großen Fabrikanlagen benötigt werden. Man kann über transportierbare Fabriken nachdenken, also zum Beispiel in einem Container. Dort wären dann mehrere Reaktoren verschaltet und man kann den Container dort aufstellen, an dem der Stoff benötigt wird. Man produziert also vor Ort und geht weg von riesigen Anlagen an einem Standort, von denen aus man die ganze Welt beliefert.

Rabe: Chemikalien, die man im Tonnenmaßstab herstellt, werden in solchen Reaktoren auch in der nahen Zukunft nicht hergestellt werden können. Da ist Erdöl leider nach wie vor konkurrenzlos. Aber für Kunststoffbausteine, Medikamente oder Kosmetika, die mehrere Reaktionsschritte benötigen oder die eine recht aufwändige Synthese haben, für die eignet sich das Verfahren. Man gibt sozusagen vorne das Ausgangsmaterial rein, es finden Prozesse in den nacheinander geschalteten Reaktoren statt und am Ende erhält man das gewünschte Produkt.

In welchem Bereich profitiert die Medizintechnik von Ihrer Entwicklung?

Peschke: Es wäre sicher möglich Biomaterialien aus Antikörpern oder anderen relevanten Proteinen herzustellen, um damit zum Beispiel diagnostische Schnelltests beziehungsweise Lab-on-a-Chip Systeme zu entwickeln. Für große Mengen an Kunststoff ist das Verfahren in naher Zukunft eher zu teuer, da die herkömmlichen Synthesemethoden im Vergleich wesentlich günstiger sind. Theoretisch wäre es aber natürlich möglich.

Wie sehen Ihre nächsten Schritte aus?

Rabe: Wir werden der Thematik weiter nachgehen und weiter Versuchen die Ertragshöhe auszubauen. Hierzu werden wir uns zum Beispiel die Geometrie der Reaktoren und die Zusammensetzung des Materials weiter anschauen oder auch wie schnell wir die Ausgangsstoffe durch den Reaktor pumpen. Vor allem wollen wir das Material mit anderen industriell relevanten Enzymen herstellen ­— all das sind Fragestellungen, die wir in der ersten Publikation nicht in der Tiefe behandelt haben. Natürlich denken wir zusammen mit Prof. Niemeyer auch über eine potentielle Kommerzialisierung der Technologie nach.