Halogenbindungen in der Medikamentenforschung

Grafik

Halogenchemie wird seit fast 70 Jahren von Medizinchemikern verwendet. Bisher wurden Halogene zur Optimierung sogenannter ADMET-Eigenschaften herangezogen. Die englische Abkürzung steht für Absorption (Aufnahme in die Blutbahn), Distribution (Verteilung im Organismus), Metabolism (Verstoffwechselung), Excretion (Ausscheidung) und Toxicity (Toxizität). Halogene verbessern die orale Aufnahme und erleichtern es potenziellen Medikamenten, biologische Barrieren zu passieren. Sie helfen, kleine hydrophobe Hohlräume in vielen Zielproteinen zu füllen, und verlängern die Wirkungsdauer des Arzneimittels. Kurz: Sie machen vielversprechende chemische Verbindungen zu potenziellen Medikamenten. Jedoch wurden Interaktionen, an denen Halogenatome beteiligt sind, in der vorklinischen Medikamentenentwicklung bisher weitgehend vernachlässigt.

Forscher aus den Bereichen Quantenchemie und strukturbasierte Medikamentenentwicklung haben nun ein neues Verfahren entwickelt, um Halogenverbindungen in der computergestützten medizinischen Chemie und für Anwendungen in der Medikamentenforschung zu nutzen. An der Studie unter der Leitung von Doktor Agnieszka Bronowska vom HITS waren Forscher der Akademie der Wissenschaften der Tschechischen Republik beteiligt.

Die meisten Halogene (außer Fluor) haben einzigartige Eigenschaften, mit denen sie Interaktionen zwischen potenziellen Medikamenten und ihren Zielproteinen stabilisieren können. Diese Eigenschaften sind quantenchemischen Ursprungs: Sie beruhen auf der Anisotropie, also der Richtungsabhängigkeit der Ladungsverteilung um das Halogenatom, wenn es an ein Substrat bindet, das dem Atom Elektronen entzieht. Überraschenderweise haben Halogene trotz negativer Ladung Regionen, die weiterhin eine positive Ladung aufweisen (Abbildung linke Seite). Diese Regionen werden als Sigma-Löcher bezeichnet und sind für den gerichteten und stabilisierenden Charakter von Halogenbindungen mit anderen elektronegativen Atomen wie Sauerstoff oder Stickstoff verantwortlich.

Wenn Sigma-Löcher bei der Vorhersage der Struktur und der Energetik von Medikament-Proteinkomplexen nicht berücksichtigt werden, kann das zu Fehlern führen, die die Entwicklung eines Medikaments scheitern lassen.

Beim neuen Verfahren werden die positiv geladenen Sigma-Löcher mit einem masselosen, geladenen Pseudo-Atom angenähert. Dieses wird als „explizites Sigma-Loch“ bezeichnet. Dadurch konnten Bronowska und ihre Kollegen einen quantenchemischen Effekt in schnellere (und viel ungenauere) computergestützte Analyseverfahren in der strukturbasierten Medikamentenentwicklung integrieren. „Wir haben fast einhundert Komplexe aus medizinisch relevanten Proteinen und halogenierten Molekülen getestet“, sagt sie. „Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Verbesserung der Beschreibung solcher Komplexe nach der Einführung des expliziten Sigma-Lochs.“

COMPAMED.de; Quelle: Heidelberger Institut für Theoretische Studien (HITS)